導(dǎo)讀：

高質(zhì)量的囊胚對于成功的妊娠至關(guān)重要，但在臨床實踐中，影響其形成的因素尚不完全清楚，且缺乏可用于早期臨床的預(yù)測模型?？购丝贵w（ANA）在不孕患者中很常見，并可能顯著影響胚胎質(zhì)量。既往的囊胚預(yù)測模型多依賴于取卵后才能獲得的實驗室數(shù)據(jù)（如獲卵數(shù)、卵裂期胚胎形態(tài)學(xué)），這限制了其早期臨床應(yīng)用。因此，本研究旨在評估ANA滴度對囊胚質(zhì)量的影響，并建立一個基于取卵前基線特征的早期預(yù)測模型。

2025年11月，南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院的Chun Zhao教授和Kai Ding、Yidan Chen教授團(tuán)隊在Journal of Ovarian Research發(fā)表了一項回顧性研究。結(jié)果顯示，女性年齡、AMH水平、基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)（AFC）、ANA滴度以及自然流產(chǎn)次數(shù)是優(yōu)化囊胚發(fā)育的獨立預(yù)測因素?；谶@五個易于獲取的基線特征構(gòu)建的預(yù)測模型具有可接受的臨床預(yù)測能力，有助于在胚胎培養(yǎng)前對不孕患者進(jìn)行個體化診療。

本研究是一項回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）首次IVF/ICSI周期；（2）使用自體卵母細(xì)胞；（3）進(jìn)行了囊胚培養(yǎng)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括未進(jìn)行ANA滴度檢測、染色體異常、卵巢手術(shù)史、放化療史、自身免疫性疾病、D3胚胎移植或冷凍等。研究人群根據(jù)高質(zhì)量囊胚率（定義為高質(zhì)量囊胚數(shù)/總囊胚數(shù)）被分為兩組：優(yōu)化囊胚發(fā)育組（OBD組，高質(zhì)量囊胚率≥50%）和次優(yōu)囊胚發(fā)育組（SBD組，高質(zhì)量囊胚率<50%）。本研究的主要結(jié)局指標(biāo)是高質(zhì)量囊胚率，高質(zhì)量囊胚根據(jù)Gardner分級系統(tǒng)定義為發(fā)育到第5或第6天的3BB及以上級別囊胚。

研究首先通過單變量分析（P<0.1）篩選潛在的預(yù)測變量。隨后，采用隨機森林（RF）、LASSO和XGBoost三種機器學(xué)習(xí)方法對這些潛在變量進(jìn)行進(jìn)一步篩選，取三種方法篩選出的共同變量作為關(guān)鍵預(yù)測因子。最后，使用多變量邏輯回歸模型構(gòu)建預(yù)測模型，并通過ROC曲線（計算AUC）、校準(zhǔn)曲線及Hosmer-Lemeshow檢驗來評估模型的歧視度、準(zhǔn)確性和擬合優(yōu)度。

患者特征

在納入的2,876名患者中，1,725名被分入訓(xùn)練集，1,151名被分入驗證集，兩組基線特征無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。在訓(xùn)練集中，通過比較OBD組和SBD組，篩選出15個潛在影響因素（P<0.1），包括女性年齡、AMH水平、AFC、ANA滴度、自然流產(chǎn)次數(shù)、不孕年限、基礎(chǔ)LH水平、T水平、FSH水平、FSH/LH比值、精子濃度、正常形態(tài)率、男性年齡、不孕類型和月經(jīng)周期長度。這些結(jié)果表明，這15個因素可能與囊胚發(fā)育結(jié)局相關(guān)。

預(yù)后預(yù)測性能

通過RF、LASSO和XGBoost三種機器學(xué)習(xí)方法對上述15個潛在因素進(jìn)行篩選，最終鑒定出五個共同的關(guān)鍵預(yù)測變量：女性年齡、AMH、AFC、ANA滴度、自然流產(chǎn)次數(shù)。在納入了促排卵結(jié)局相關(guān)指標(biāo)（如HCG日激素水平和卵泡數(shù)）后，這五個基線變量在LASSO回歸中仍然是優(yōu)化囊胚發(fā)育的獨立因素。該結(jié)果表明，這五個基線變量是影響囊胚質(zhì)量的獨立預(yù)測因子。（圖 1）

圖1   通過四種方法篩選Wayne圖變量

優(yōu)化囊胚發(fā)育預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證

基于上述五個關(guān)鍵變量的多變量邏輯回歸模型顯示，在訓(xùn)練集中，模型的AUC為0.69（95% CI: 0.66-0.71），在驗證集中，AUC為0.70（95% CI: 0.67-0.73）。訓(xùn)練集和驗證集的校準(zhǔn)曲線（Hosmer-Lemeshow檢驗P值分別為0.735和0.099）均顯示預(yù)測概率與實際概率高度一致。決策曲線分析（DCA）也表明該列線圖模型具有良好的臨床凈收益。這些結(jié)果證實，該預(yù)測模型具有可接受的預(yù)測性能和良好的準(zhǔn)確性，可用于臨床。（圖 2, 圖 3, 圖 4, 圖 5）

圖2   用于預(yù)測最佳囊胚發(fā)育的列線圖可視化

圖3   采用ROC曲線預(yù)測訓(xùn)練集和驗證集中囊胚最佳發(fā)育的發(fā)生情況

圖4   用于預(yù)測訓(xùn)練集和驗證集中最佳囊胚發(fā)育的列線圖的校準(zhǔn)曲線。a.訓(xùn)練集中的校準(zhǔn)曲線。b.驗證集中的校準(zhǔn)曲線

圖5   對預(yù)測訓(xùn)練集和驗證集中囊胚最佳發(fā)育情況的列線圖進(jìn)行決策曲線分析 (DCA)

(1)在輔助生殖領(lǐng)域，高質(zhì)量囊胚是獲得妊娠的關(guān)鍵，但延長培養(yǎng)亦有發(fā)育停滯和周期取消的風(fēng)險。現(xiàn)有的囊胚發(fā)育預(yù)測模型多依賴于取卵后才能獲得的指標(biāo)（如獲卵數(shù)、D3胚胎形態(tài)學(xué)），或局限于PGT周期，難以在治療早期為患者提供指導(dǎo)。雖然ANA在不孕人群中常見（約20%）并被認(rèn)為與胚胎質(zhì)量下降（如囊胚形成率降低）相關(guān)，但ANA滴度作為囊胚質(zhì)量的早期、獨立預(yù)測指標(biāo)的潛力尚未被充分探討。

(2)本研究首次明確了ANA滴度（≥1:80為風(fēng)險因素）可作為預(yù)測高質(zhì)量囊胚形成的獨立早期預(yù)測因子。研究團(tuán)隊利用三種機器學(xué)習(xí)方法篩選關(guān)鍵變量，并結(jié)合其他四個易于獲取的基線特征（女性年齡>38歲、AMH<1.81 ng/mL、AFC<8為風(fēng)險因素，而自然流產(chǎn)次數(shù)增加為保護(hù)因素），構(gòu)建并驗證了一個可在取卵前使用的預(yù)測模型（AUC≈0.70）。此研究將免疫學(xué)指標(biāo)（ANA）納入了囊胚質(zhì)量評估體系，為臨床提供了一個新的、更早的預(yù)測工具（列線圖）。

(3)本研究的結(jié)果提示，ANA篩查對于不孕患者（即使沒有明確的自身免疫性疾?。┚哂兄匾饬x，因其不僅可能影響著床，更在胚胎早期發(fā)育階段（囊胚形成）中扮演了預(yù)測角色。該模型使臨床醫(yī)生能夠在胚胎培養(yǎng)開始前，識別出囊胚發(fā)育不良的高風(fēng)險患者，從而進(jìn)行更具個體化的咨詢和干預(yù)（例如，是否進(jìn)行ANA相關(guān)治療的決策）。這補充了依賴于D3胚胎形態(tài)的“中途”預(yù)測模型，將預(yù)測窗口顯著提前，對優(yōu)化臨床決策和患者管理具有實踐價值。